大脑皮层是感觉、自主运动和认知功能的中枢，其主要由六层兴奋性投射神经元（PN）构成。中间神经前体细胞（IPC）的产生和扩增直接调控大脑皮层神经元的类型和数量，从而决定发育和进化过程中大脑皮层的形成和扩张。β-catenin蛋白介导的经典Wnt信号通路在动物发育、器官稳态和多种肿瘤发生中发挥关键功能，但其调节大脑皮层IPC丰度与命运的作用尚不明确。经典Wnt信号激活的关键是胞浆中的β-catenin蛋白不被降解，转运入核后激活下游靶基因的表达。但在转录水平调控经典Wnt/β-catenin信号的作用场景和方式尚不清楚。

2022年8月2日，武汉大学/中南医院医学研究院周严课题组在国际学术期刊Cell Discovery发表了题为“A Ctnnb1 enhancer regulates neocortical neurogenesis by controlling the abundance of intermediate progenitors”的研究论文。该研究首次鉴定了β-catenin编码基因Ctnnb1的增强子neCtnnb1。转基因报告小鼠发现neCtnnb1在发育中的大脑皮层具有特异活性，且其活性主要分布于IPC富集和兴奋性神经元发生的侧脑室亚区。敲除neCtnnb1的胚胎期大脑皮层IPC的数量减少，且IPC的生成与扩增受到阻碍；导致成年小鼠大脑皮层中浅层PN数量减少，皮层变薄。而在具有neCtnnb1活性细胞中激活经典Wnt/β-catenin信号使IPC的生成与扩增能力增强、数量增加；大脑皮层增厚、浅层PN数量增加。进一步发现反式作用因子ASH2L以依赖于neCtnnb1的方式结合Ctnnb1启动子并正调控Ctnnb1的转录。neCtnnb1仅存在于具有大脑皮层结构的羊膜动物中，且序列高度保守；人基因组的同源区域neCTNNB1同样具有增强子特征，并正调控CTNNB1的转录。该研究首次鉴定了Ctnnb1的增强子neCtnnb1，并揭示了其介导的经典Wnt信号调控大脑皮层IPC丰度与命运的功能和分子机制。

博士研究生王军宝和王安迪为该论文的共同第一作者，刘颖博士为共同通讯作者。该项研究依托于教育部免疫与代谢前沿科学中心，受到科技部重点研发计划和国家自然科学基金的资助。

机制模式图

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41421-022-00421-2